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酶催化平臺開啟神奇魔法：打造化學反應的“綠色引擎”
- 分類：行業新聞
- 作者：
- 來源：
- 發布時間：2020-01-17
- 訪問量：16
【概要描述】▎藥明康德/報道 當第一縷生命的曙光，從地球億萬年演化的進程中蘇醒，酶催化反應便與生命相伴。酶廣泛存在于各種細胞中，生物體內數千種新陳代謝的化學反應，都是在酶催化的作用下完成?？梢哉f，每個生命的個體，都宛如一間奇妙的化工廠，每時每刻都在發生著高效、特異性的復雜化學反應，而酶則是助推這些神奇反應的生物催化劑?！ 』瘜W家們從奧妙的生物體中找到靈感：存在于生命體內、有著魔力般作用的“酶”，是否可以用在
酶催化平臺開啟神奇魔法：打造化學反應的“綠色引擎”
酶催化平臺開啟神奇魔法：打造化學反應的“綠色引擎”
酶催化平臺開啟神奇魔法：打造化學反應的“綠色引擎”
【概要描述】▎藥明康德/報道 當第一縷生命的曙光，從地球億萬年演化的進程中蘇醒，酶催化反應便與生命相伴。酶廣泛存在于各種細胞中，生物體內數千種新陳代謝的化學反應，都是在酶催化的作用下完成?？梢哉f，每個生命的個體，都宛如一間奇妙的化工廠，每時每刻都在發生著高效、特異性的復雜化學反應，而酶則是助推這些神奇反應的生物催化劑?！ 』瘜W家們從奧妙的生物體中找到靈感：存在于生命體內、有著魔力般作用的“酶”，是否可以用在
- 分類：行業新聞
- 作者：
- 來源：
- 發布時間：2020-01-17
- 訪問量：16
詳情
藥明康德/報道
當第一縷生命的曙光，從地球億萬年演化的進程中蘇醒，酶催化反應便與生命相伴。酶廣泛存在于各種細胞中，生物體內數千種新陳代謝的化學反應，都是在酶催化的作用下完成?？梢哉f，每個生命的個體，都宛如一間奇妙的化工廠，每時每刻都在發生著高效、特異性的復雜化學反應，而酶則是助推這些神奇反應的生物催化劑。
化學家們從奧妙的生物體中找到靈感：存在于生命體內、有著魔力般作用的“酶”，是否可以用在化學合成上呢？一個多世紀以來，神秘而奇妙的“酶”從幕后來到臺前，成為了眾多科學家們研究的對象。就在去年，酶分子定向進化技術學者還榮膺了諾貝爾化學獎。
▲酶-底物過渡態復合物結構模型
著力打造酶催化平臺，為化學反應搭載“綠色引擎”
合全藥業早在十多年前就捕捉到了酶催化在化學合成反應中的巨大潛能，并開始在工藝研發中使用酶。
“早期客戶對我們提出需求時會指定某一步反應需要酶催化。我們要做的就是把在實驗室里的酶催化放大在生產中，”合全藥業高級副總裁傅小勇博士回憶道：“但是我們當時在想一個問題，如果客戶給我們的工藝包里沒有用到酶，我們還是否有能力提供解決方案？我們能否從市場已有的酶分子中，挑選出最適合該項目的酶？”
2013年起，合全藥業逐步建立了酶催化研發團隊，并在20多種新藥生產研發中，實現了基于酶制備關鍵手性中間體的核心工藝研發，有效降低了污染源的產生，達到了綠色環?？沙掷m發展的目的。從那時起，合全藥業成為CDMO行業內較早開啟酶催化探索之路的公司，并為化學反應搭載了高效、環保的“綠色引擎”。
誠然，酶作為高效、清潔的催化劑在化學合成反應中發揮了重要作用，但酶還是很“嬌貴”的，對于環境也很“挑剔”。任何溫度、酸堿度或者化學溶劑內環境因素的改變，都會使酶的催化能力發生變化，輕則催化能力降低，重則完全喪失催化能力。此外，酶的催化具有專一性：一種酶只能夠催化一個或者一類化學反應?？茖W家打過一個形象的比方——一把鑰匙開一把鎖。
那么如此“有性格”的酶，該怎么挑選才能滿足千變萬化的化學合成反應呢？“找酶”成了推動酶催化發展的重要一步。但去哪里找酶？如果找不到的話那該怎么辦？
AI技術結合高通量篩選，提升酶定向進化效率
事實上在全球范圍內可供選擇的酶種類是非常有限的，與化學試劑規模無法相提并論。合全藥業發現，如果想要為合作伙伴提供高效的酶催化解決方案，就一定要找到與底物和目標產物高度匹配的特異性酶。也就是說，未來，合全想要在酶催化領域走得更遠，就必須具備“改造酶”的能力！于是，合全藥業酶定向進化平臺應運而生。
2018年，合全藥業酶定向進化平臺邁出了堅實的第一步。在一個重要的項目中，一個關鍵的手性中間體合成原需要通過5步反應完成，且收率僅40%。但隨著項目推進到臨床后期（P2b/P3），迫切需要提升效率、降低成本。為此，合全藥業酶催化團隊首先篩選現有酶庫，構建了一個生物催化路線，只用一步反應就取代了原先的五步反應，收率提高到76%，成本降低1/3。但該路線仍需同時使用三種酶、兩種輔酶、控制溶液pH值，操作不夠簡便，而且成本優勢還不夠明顯。
為了解決這一問題，團隊利用前沿的大數據和人工智能技術，通過創新性的計算機建模，預測出了少數對酶催化活性可能有顯著影響的結構區域，在此基礎上實現了對酶的高通量定向進化。計算機建模的神奇之處就在于，可以根據氨基酸序列預測酶的結構，并篩選出符合預期活性的酶分子。研究人員需要把酶與底物的相互作用，從化學問題變成可計算的數學問題。然后，再利用挑菌機器人將計算機推薦的潛在突變體進行快速篩選。團隊僅用1個月的時間，通過2輪AI預測及機器人篩選的過程就完成了酶進化。只用一種酶、一種輔酶就能完成反應，收率達90%，成本比最早的五步化學路線降低70%以上。這一工作得到了合作伙伴的高度肯定，同時也為接下來STA 酶進化業務奠定了較高的技術起點。
如今，合全藥業擁有設備齊全的高通量酶進化實驗室，集成了結構生物學、數學模型、高通量篩選、計算機藥物設計等多學科的尖端科技。合全的酶定向進化技術，能在數月時間內實現數百萬年的自然進化過程，有方向、有選擇性地進化改造現有的酶。
一圖讀懂合全藥業高通量酶定向進化技術
如果把酶活性中心比作一個口袋的話，酶進化就是口袋改造的過程。用天然酶進化時，非天然底物往往與口袋不匹配，導致反應轉化率低，選擇性差。這時，需要對酶做進化，對口袋進行改造。
首先，我們通過計算模擬，設計各種可能適合底物的口袋。然后，通過實驗做出這些口袋，就是所謂的突變體。然后，用挑菌機器人，把成千上萬個突變體放到96孔板中，再加入底物，進行高通量反應、篩選、分析。然后找到相對轉化率高、選擇高的突變體。通過這一輪的篩選，底物與突變體口袋匹配度比天然酶有很大的改進，但是還不完美，就需要以優化后的突變體，繼續做下一輪的計算機設計、實驗、篩選、分析。經過多輪次優化，底物和口袋匹配度會達到比較契合的程度，完成酶進化，得到了高轉化率和高選擇性的酶。
篩選酶，進化酶，批量生產酶
經過多年的發展，合全藥業酶催化平臺也經歷了從早期的被動選酶，到現在主動改造、進化酶的過程。合全進化的酶屬于新酶，如果不能生產的話，也是不能用到工藝化學中。因此，在綠色化學的探索中，合全也從未止步于此，而是不斷地在酶催化領域深耕細作。如今合全藥業在上海金山基地建立了酶催化從篩選到進化，再到生產的一體化能力平臺。不但能夠支持自身用酶的需求，還能向客戶提供專業的酶生產服務。
傅小勇博士表示：“合全不但具備了酶篩選和進化能力，更具備了酶的批量生產能力，可以為合作伙伴提供全方位的酶催化服務。未來，我們將大力發展自己的酶定向進化數據庫，為更多合作伙伴提供高品質的酶催化定制服務。”
目前，合全藥業每年有超過數千批次的化學反應，預計將來會有越來越多的反應有望采用酶催化技術，這將大大降低規?；a的成本，并提高效率。從篩選酶，到進化酶，再到批量生產酶，合全給傳統的化學反應搭載了高效的“綠色引擎”，并將引領綠色化學駛向嶄新的未來！
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